Testosterona y metabolismo

A continuación exponemos las revisiones que se han hecho, en lo que respecta a la testosterona como hormona “sui generis”, que tiene una importancia fundamental en el metabolismo general, no podemos evitar que sea demasiado técnico, pero en este mismo sitio web, hay otros artículos que pueden ser más comprensibles y con términos de un lenguaje llano, sin embargo preferimos,respetar la terminología original, tal vez demasiado técnica, por su importancia y para quién le pueda interesar…

La hipótesis hipogonadal-obesidad-adipocitoquina (supuesto 1) amplía la teoría de Cohen y explica por qué el cuerpo no puede responder a bajos niveles de testosterona mediante la producción compensatoria homeostática normal de andrógenos a través de una mayor secreción de gonadotropina para estimular el testículo (Jones 2007). E2 y el factor de necrosis tumoral adipocitocinas inflamatorias α (TNFα) e interleucina 6 (IL6) inhiben la producción hipotalámica de GNRH y la posterior liberación de LH y FSH de la hipófisis. Esto, a su vez, reduce la estimulación gonadal e inhibe la liberación de testosterona, causando un estado de hipogonadismo hipogonadotrófico. La leptina, una hormona derivada de tejido adiposo con un papel bien conocido en la regulación del peso corporal y la ingesta de alimentos, también induce la liberación de LH en condiciones normales a través de la estimulación de las neuronas hipotalámicas de GNRH. Las neuronas de GNRH, sin embargo, exhiben poco o ningún ARNm para los receptores de leptina (Finn et al., 1998). Las kisspeptinas son péptidos secretados por neuronas específicas en el hipotálamo y pueden proporcionar el vínculo funcional entre la leptina y la regulación gonadal aguas abajo, ya que juegan un papel central en la modulación de la secreción de GNRH y posterior liberación de LH. De hecho, las neuronas GNRH en el hipotálamo poseen el receptor de kisspeptina y las neuronas kisspeptina expresan el receptor de leptina (Roseweir y Millar 2009). En la obesidad humana, en la que los adipocitos producen cantidades elevadas de leptina, el eje hipotalámico-hipofisario se vuelve resistente a la leptina (Isidori et al., 1999, Mantzoros 1999). Además, los receptores de estrógeno (ER) se muestran en las neuronas kisspeptina y hay evidencia de estudios en animales de que la resistencia a la leptina, la inflamación y los estrógenos inhiben la liberación neuronal de kisspeptina (ver George et al., 2010). Más allá de la acción hipotalámica, la leptina también inhibe directamente la acción estimulante de las gonadotropinas en las células de Leydig del testículo para disminuir la producción de testosterona; por lo tanto, los niveles elevados de leptina en la obesidad pueden disminuir aún más el estado androgénico (Isidori et al., 1999). Además, el aumento de la resistencia a la insulina evaluada mediante la prueba de tolerancia a la glucosa y la pinza hipoglucemiante se asoció con una disminución en la secreción de testosterona en células de Leydig en hombres (Pitteloud et al., 2005a).

Supuesto 1:

Hipótesis hipogonadal-obesidad-adipocitoquina. La alta actividad de la aromatasa en los adipocitos convierte la testosterona en estradiol. La reducción de la testosterona en los tejidos facilita el almacenamiento de triglicéridos en los adipocitos permitiendo una mayor actividad de la lipoproteína lipasa y la estimulación de las células madre pluripotentes para que maduren en adipocitos . El aumento de la masa de adipocitos se asocia con una mayor resistencia a la insulina . El estradiol y las adipocitocinas TNFα, IL6 y leptina (como resultado de la resistencia a la leptina en la obesidad humana) inhiben la respuesta del eje hipotálamo-hipófisis-testículo a la disminución de los niveles de andrógenos. Las neuronas de Kisspeptina son inhibidas por estradiol, la inflamación y resistencia a la leptina y, por lo tanto, reducen la estimulación de la glándula pituitaria y la posterior liberación de LH. La reducción del pulso de LH disminuye la estimulación gonadal y la liberación de testosterona, lo que causa un estado de hipogonadismo hipogonadotrófico. Además, la leptina también inhibe directamente la acción estimulante de las gonadotropinas en las células de Leydig del testículo para disminuir la producción de testosterona. (Jones 2010).

Se ha demostrado que el tratamiento del carcinoma prostático en algunos grandes estudios epidemiológicos está asociada con un mayor riesgo de desarrollar sindrome metabólico y DM2 (Keating et al., 2006, Levine et al., 2010). Los hombres no diabéticos sometidos a ablación androgénica muestran una mayor incidencia de diabetes de nueva aparición y demuestran niveles elevados de insulina y un empeoramiento del control glucémico (Keating et al., 2006; Derweesh et al., 2007). Los pacientes con cáncer de próstata con Diabetes (DM2) preexistente muestran un mayor deterioro de la resistencia a la insulina y un empeoramiento del control diabético después de la Terapia de deprivación androgénica(TDA) (Haider et al., 2007). De hecho, una revisión de estudios transversales de hombres sometidos a TDA a largo plazo (> 12 meses) durante los últimos 20 años revela una mayor prevalencia de diabetes y SM en comparación con los controles (Shahani et al., 2008). Los autores concluyen que la obesidad abdominal y la hiperglucemia en relación con la testosterona baja fueron responsables de esta mayor prevalencia, lo que predispone a los pacientes con TPA a un mayor riesgo cardiovascular.

Terapia de testosterona:

La administración de testosterona se demostró por primera vez para mejorar la eliminación de la glucosa y reducir los niveles de insulina en plasma durante un período de 3 meses en hombres obesos (Mårin et al., 1992a). Un estudio de seguimiento realizado durante más de 8 meses por el mismo grupo confirmó que el tratamiento con testosterona en hombres con obesidad central redujo la resistencia a la insulina como se evaluó mediante estudios de clamp euglucémico-hiperinsulinémico (Mårin et al., 1992b). TRT se demostró por primera vez para mejorar la resistencia a la insulina en hombres hipogonadales con DM2 en 2006. Kapoor et al. (2006, 2007a) informaron el primer estudio cruzado aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de la terapia con testosterona en hombres hipogonadales con DM2. Una vez cada quince días las inyecciones de 200 mg de ésteres de testosterona durante 3 meses dieron como resultado una mejora significativa en la sensibilidad a la insulina y el control glucémico (HbA1c -0,37%), así como una reducción en la circunferencia de la cintura, la leptina sérica y el colesterol total. El reemplazo de testosterona en hombres con síndrome metabólico o diabetes tipo 2, llamado estudio (TIMES2) , un gran ensayo multicéntrico europeo aleatorizado doble ciego controlado con placebo (n = 220), demostró que el reemplazo de testosterona (gel de testosterona al 2%) en hombres hipogonadales mejoró la resistencia a la insulina después de 6 y 12 meses de terapia en un 15 y 16% en comparación con el placebo (Jones et al., 2011). Es importante reconocer que este beneficio es similar al de la metformina, un fármaco de primera línea en el tratamiento de la DM2. Tanto los estudios TIMES2 como los de Moscú (ensayo aleatorio doble ciego controlado con placebo, n = 184, duración de 30 semanas, undecanoato de testosterona intramuscular) mostraron beneficios significativos sobre la resistencia a la insulina en hombres con el Sindrome Metabólico (SM)

También se ha demostrado que el reemplazo de testosterona mejora el control glucémico en algunos otros estudios en hombres con diabetes no controlada, pero estos no fueron controlados con placebo (Boyanov et al., 2003, Heufelder et al., 2009). Uno de estos ensayos comparó los efectos de una dieta y un programa de ejercicios con el mismo programa en combinación con el reemplazo de testosterona en hombres hipogonadales recién diagnosticados con DM2 (Heufelder et al., 2009). Este estudio encontró un mayor beneficio en el control glucémico con el reemplazo de testosterona que aquellos con dieta y ejercicio solos. El criterio de inclusión para el estudio TIMES2 fue la presencia de hipogonadismo en hombres con DM2 y / o SM, por lo que la cohorte incluyó tanto hombres con control diabético bueno como pobre. Se observó un beneficio en la HbA1c de la terapia de testosterona en comparación con el placebo después de 9 meses, pero no antes (Jones et al., 2011).

La insuficiencia cardíaca crónica se asocia con un estado de resistencia a la insulina y también con la deficiencia de testosterona. La causa de la sensibilidad a la insulina reducida está relacionada con la inflamación crónica con niveles elevados, en particular, de TNFα y no de obesidad, ya que esta enfermedad está asociada con la caquexia. TRT mejora la resistencia a la insulina, pero no tiene efecto sobre el peso corporal comprobado(Malkin et al., 2007a, Caminiti et al., 2009). La respuesta al reemplazo de testosterona de la sensibilidad a la insulina depende en parte del receptor de andrógenos (AR). En el estudio TIMES2, los sujetos con AR más sensible, como lo demuestran las repeticiones de CAG más cortas en el exón 1 del gen que codifica la AR, tuvieron una mejoría mayor del Modelo de Evaluación de la Homeostasis – Resistencia a la Insulina (HOMA-IR) en respuesta a la testosterona ( Stanworth RD, Akhtar S, Channer & Jones 2012, observaciones no publicadas). No hubo efecto de la TRT transdérmica en el aclaramiento de insulina hepática en hombres con deficiencia de testosterona (Basu et al., 2007).

Varios estudios han demostrado que la TRT en hombres obesos reduce el IMC y la masa de grasa visceral (Rebuffé-Scrive y cols., 1991, Mårin y cols., 1992a, b, 1995, Saad y cols., 2007, 2008, Agledahl y cols., 2008). En el estudio doble ciego controlado con placebo en Moscú, 184 hombres que padecían tanto síndrome metabólico como hipogonadismo mostraron disminuciones significativas en el peso, IMC y circunferencia de la cintura después de 30 semanas de reemplazo de testosterona al rango normal (Kalinchenko et al., 2010). Otros estudios de TRT también informaron mejoría del peso corporal, IMC y circunferencia de la cintura en hombres con SM, DM2 y / o hipogonadismo (Wang et al., 2000, Boyanov y otros 2003, Woodhouse y otros 2004, Kapoor et al., 2006, Allan et al., 2008, Svartberg et al., 2008, Jones et al., 2011).

Efectos de la testosterona en los lípidos:

Los perfiles lipídicos circulantes están relacionados con la obesidad ya que la grasa corporal central se asocia con relaciones y composición de lipoproteínas alteradas, lo que contribuye al riesgo de aterosclerosis (James et al., 1997). Tal interrupción de este equilibrio entre los llamados lípidos “buenos” y “malos” se asocia con un aumento del riesgo cardiovascular. De hecho, los triglicéridos elevados y un nivel reducido de HDL-C son fundamentales para el desarrollo de SM y los niveles elevados de colesterol total y LDL (LDL-C) son comunes,también en DM2, aunque no son componentes individuales del SM. Esto resalta la necesidad de un manejo cuidadoso de la hiperlipidemia en la prevención de eventos cardiovasculares (Jones 2010).

Los niveles bajos de testosterona se han asociado con un perfil de lipoproteínas aterogénicas, caracterizado por niveles elevados de LDL y triglicéridos (Wu y von Eckardstein 2003), y se ha observado una correlación negativa entre los niveles séricos de testosterona y LDL-C en cortes transversales estudios (Barrett-Connor y Khaw 1988, Barrett-Connor 1992, Haffner y otros 1993, Simon y otros 1997, Barud y otros 2002). Además, se ha informado una correlación positiva entre la testosterona sérica y HDL tanto en hombres sanos como en diabéticos (Simon et al., 1997, Van Pottelbergh y otros 2003, Stanworth et al., 2011). Además, los pacientes sometidos a TDA demuestran aumento del colesterol total y LDL-C (Dockery y col., 2003, Nishiyama y cols., 2005, Braga-Basaria y cols., 2006, Yannucci y col., 2006), triglicéridos elevados y HDL-C reducido (Haffner et al., 1993), o todos estos indicadores de perfiles de lípidos aterogénicos (Haider et al., 2007) en comparación con los valores iniciales o los controles. Una asociación positiva entre los niveles de HDL y testosterona fue evidente. Sin embargo, algunos estudios transversales no han encontrado ninguna asociación entre las mediciones de lípidos en suero y la testosterona endógena (Kiel et al., 1989, Denti et al., 2000).

La mayoría de los datos de estudios que investigan TRT en hombres hipogonadales y eugonadales muestran algunas mejorías en los perfiles de lípidos y lipoproteínas. De hecho, el metanálisis de ensayos clínicos en hombres con hipogonadismo informa que las reducciones significativas en el colesterol total y el C-LDL están asociadas con la TRT intramuscular (Whitsel y col., 2001, Isidori y cols., 2005, Jones y Saad, 2009). De particular interés, se ha informado que el reemplazo de testosterona reduce el colesterol y el LDL-C en hombres ancianos ya tratados con estatinas, lo que indica que la TRT puede ser beneficiosa terapéuticamente más allá del tratamiento con estatinas solo (Jones y Saad 2009). Heufelder et al. (2009) fueron uno de los pocos autores que demostraron una reducción significativa en los triglicéridos séricos y un aumento significativo en los niveles séricos de HDL-C después de 12 meses de TRT en hombres hipogonadales con DM2. De manera similar, durante un período de 1 año de reemplazo de testosterona, se informó que los niveles de HDL aumentan en hombres con SM (Saad y otros 2007) y en hombres hipogonadales durante un período de tiempo más corto (Zitzmann y Nieschlag 2007).

Posibles mecanismos metabólicos de la acción de la testosterona:

Los mecanismos que vinculan a la testosterona con la resistencia a la insulina y la DM2 aún no se comprenden completamente y hay pocos artículos publicados que hayan investigado mecanismos potenciales por los cuales la testosterona aumenta la sensibilidad a la insulina y regula el metabolismo de la glucosa y los lípidos. Los principales tejidos diana que responden a la insulina, como el músculo esquelético, el hígado y el tejido adiposo, responden de manera inadecuada a los efectos fisiológicos de la insulina circulante en la DM2. La alteración de la sensibilidad a la insulina en estos tres tejidos se caracteriza por defectos en la actividad de transporte de glucosa estimulada por la insulina, en particular en el músculo esquelético, hay una inhibición de la producción de glucosa hepática mediada por insulina y estimulación de la síntesis de glucógeno en el hígado y menor capacidad de inhibición de la insulina de la lipólisis en el tejido adiposo. Además, como consecuencia de la liberación de ácidos grasos libres(FFA) del exceso de tejido adiposo a las necesidades de energía en otros órganos, el depósito de grasa en el tejido no adiposo, incluidos el músculo esquelético y el hígado, se produce como un efecto “derrame” (Yu & Ginsberg 2005) . A su vez, esta acumulación de lípidos contribuye a un deterioro de la respuesta a la insulina y a anomalías en el control de la glucosa (supuesto 2). De hecho, la grasa en el hígado y el músculo se correlaciona más fuertemente con la sensibilidad a la insulina que la grasa abdominal en ratas (Lim et al., 2008). Un creciente número de estudios ha señalado la presencia de heterogeneidad con respecto a la resistencia a la insulina y la sensibilidad a la insulina entre diferentes tejidos (Stumvoll et al., 2000); por lo tanto, los mecanismos mediante los cuales la testosterona puede impartir acciones beneficiosas en el desarrollo de la DM2 y el SM son probablemente dependientes de los tejidos e implican objetivos múltiples del metabolismo de lípidos y carbohidratos

Supuesto 2:

Resistencia a la insulina inducida por la obesidad. La ingesta excesiva crónica de grasas e hidratos de carbono junto con una disminución en el gasto energético conduce a un aumento sostenido de los ácidos grasos libres circulantes (AGL o FFA) y la concentración de glucosa en sangre. El exceso de AGL, se incorpora al almacenamiento de triglicéridos de los adipocitos aumentando la masa grasa visceral y subcutánea. La acumulación adiposa promueve la liberación de FFA en la circulación a través de la lipólisis y estos son absorbidos por el músculo y el hígado en un efecto “derrame”. Con la acumulación de lípidos intramiocelulares, la captación y la utilización de la glucosa del músculo esquelético mediada por la insulina se ve afectada, junto con la disminución de la síntesis de glucógeno y la oxidación de los lípidos. Como resultado, el exceso de glucosa se desvía al hígado. En el hígado, el aumento de los lípidos hepáticos también afecta la capacidad de la insulina para regular la gluconeogénesis y activar la síntesis de glucógeno. La lipogénesis hepática aumenta aún más el contenido de lípidos y puede conducir a la esteatosis hepática.

 

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Hipogonadismo, Testosterona baja, impotencia, aparato genital, sexualidad masculina, sexología.

 
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