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Dr.Cunill

Epigenética y hormonas

By: | Tags: | Comments: 0 | abril 7th, 2018

Concepto de Epigenética:

Conjunto de reacciones químicas y procesos que modifican la actividad del DNA sin alterar su secuencia.El genoma es el alfabeto y el epigenoma, su acentuación o su gramática. Poner un acento u otro puede cambiar el sentido de una palabra aunque la palabra sea la misma Algunos de estos procesos son la metilación del ADN y la acetilación de las histonas.
El término epigenética fue acuñado por el genetista Conrad Waddington para definir el estudio de las interacciones entre el genotipo y el fenotipo, es decir, entre la información codificada en los genes y aquella que efectivamente se expresa. La epigenética estudia los procesos de expresión génica que no requieren de la modificación de la secuencia de ADN, en otras palabras, sin alterar la lectura de las bases nitrogenadas adenina, citosina, guanina y timina.
El orden secuencial de estas moléculas en las regiones codificantes del genoma determina la naturaleza química de las proteínas que son codificadas por los genes y en consecuencia, su función. Estos procesos pueden actuar a lo largo de toda la vida del organismo. Desde un punto de vista neuronal, propuestas recientes han definido la epigenética como“la adaptación estructural de regiones cromosómicas para registrar, marcar o perpetuar estados de actividad modificados”
En definitiva, la epigenética representa las diferentes trayectorias que un genotipo puede tomar a lo largo del desarrollo del organismo. En la actualidad se han identificado dos mecanismos principales de regulación epigenética, pero hasta el momento, se han identificado más de veinte mecanismos epigenéticos, los cuales juegan un rol importantísimo en la regulación de la transcripción y, por lo tanto, en la expresión génica.
Estos mecanismos incluyen la metilación del ADN, las modificaciones post-traduccionales de las histonas, acetilación, ADP-ribosilación, ubiquitinación, citrulación y fosforilación, el silenciamiento génico mediado por ARN no codificantes, los complejos de remodelado de cromatina basados en adenosín trifosfato (ATP) y los complejos proteicos Polycomb y Trithorax, entre otros.
Los microRNA (miRNA) son moléculas de RNA no-codificante de una hebra, compuestos por 20-24 nucleótidos que regulan la expresión génica negativamente a través de diferentes mecanismos tanto a nivel traduccional como post-traduccional.
Los miRNAs son importantes reguladores de la expresión de los mRNAs y tienen múltiples blancos, jugando un papel fundamental en la regulación de muchos procesos biológicos. La expresión anormal de los miRNAs se ha descrito en cáncer, desordenes metabólicos, diabetes y otra enfermedades .Actualmente hay más de 460 miRNAs humanos conocidos, y se predice que el número total sería mucho mayor.
Nuestras células tienen patrones de expresión génica que pueden ser alterados y dar lugar a cáncer. La epigenética es el estudio de los cambios en la expresión génica sin originar cambios en la secuencia del ADN.
Las alteraciones epigenéticas y genéticas son consideradas como dos mecanismos independientes que participan en la aparición y progresión del cáncer.La epigenética del cáncer está proporcionando nuevas perspectivas acerca de éste. Hay dos claros ejemplos de modificaciones epigenéticas en células cancerígenas:
Mecanismo de acción:
– Se cree que la metilación del ADN es responsable del silenciamiento de los genes asociado con la impronta paterna, represión génica heterocromática y con la inactivación del cromosoma X. Las células cancerosas contienen patrones de metilación de ADN modificados, es decir, están mucho menos metiladas que las células normales. Además los promotores de genes en células cancerosas están hipermetilados.
Por lo tanto, se cree que estas modificaciones hacen disminuir la represión de la transcripción sobre la mayoría de genes que estarían silenciados en las células normales. Estos perfiles de metilación se usan hoy en día para el diagnóstico de tumores. Por otra parte, están las modificaciones en las histonas, las cuales también se ven afectadas en células cancerosas.
Durante la última década se ha enfatizado en el campo de la epigenética para buscar aplicaciones en el diagnóstico y la terapia de esta enfermedad junto con los microARNs que juegan un papel muy importante en el silenciamiento de ciertos genes frente a ciertas condiciones.
-Metilación del ADN: este fenómeno se produce al añadir un grupo metilo al par de bases citosina-guanina en la región promotora del gen. En la mayoría de los casos, la consecuencia de la metilación del ADN es una menor expresión del gen o “silenciamiento génico”, a la vez que una menor metilación suele asociarse a una mayor activación en la transcripción del gen.En mamíferos la metilación del DNA ocurre por una modificación covalente del quinto carbono (C5) de la citosina a la cual se le agrega un grupo metilo (CH3), obteniendo finalmente 5-metilcitosina.Por ejemplo, en caso del cáncer, ciertos genes antitumorales, cuya misión consiste en frenar la división celular incontrolada, dejan de funcionar porque se les agregan varios grupos de metilo (hipermetilación) en sus regiones reguladoras.
Estas modificaciones de las histonas son reguladas por enzimas muy específicas. Dependiendo de su actividad, estas enzimas se denominan escritoras (por ejemplo, si la enzima añade un grupo metilo), borradoras (por ejemplo si la enzima elimina un grupo metilo, como la enzima LSD1, presente en varios tipos de cancer) o lectoras (si la enzima puede «leer o detectar» la presencia o ausencia del grupo metilo).
-Acetilación de las histonas. Las histonas son unas proteínas globulares alrededor de las que el ADN se enrolla de manera recurrente. El complejo ADN+histona se denomina nucleosoma y la agrupación de nucleosomas se denomina cromatina, que a su vez conforma los cromosomas.
Una serie de fenómenos químicos (denominados acetilación, metilación, ubiquitinación o fosfoacetilación,y llevados a cabo por proteínas modificadoras de las histonas y las enzimas acetiltransferasas, deacetilasas o metiltransferasas que inciden en el posicionamiento de las histonas son capaces de alterar la estructura de la cromatina, haciéndola accesible o inaccesible a los factores de transcripción y en consecuencia, modificando la expresión del gen.
La ubiquitina o ubicuitina es una pequeña proteína reguladora que ha sido encontrada en la mayoría de los tejidos de los organismos eucariotas. Una de sus muchas funciones es dirigir el reciclaje de proteínas.
La ubiquitina puede asociarse a proteínas y marcarlas para su destrucción. El marcaje de ubiquitina dirige las proteínas al proteosoma, que es un gran complejo de proteínas que encontramos en la célula y que degrada y recicla proteínas innecesarias. Este descubrimiento ganó el premio Nobel en química en 2004
Por ejemplo y de manera general, la acetilación de histonas abre la cromatina a los factores de transcripción y promueve la activación de la función génica, y la desacetilación determina la compactación de la cromatina y el silenciamiento de la actividad del gen.
La epigenética es un sistema de regulación que controla la expresión de los genes sin afectar a la composición de los genes en sí mismos. La regulación de la transcripción genética ha surgido como determinante biológico clave de la producción de proteínas y la diferenciación celular, y desempeña un papel patogénico importante en cierto número de enfermedades humanas.
Esta regulación es mediada por modificaciones selectivas y reversibles del ADN y de las proteínas, especialmente las histonas, que controlan la transición entre estados transcripcionalmente activos e inactivos de la cromatina, son realizadas por enzimas, muchas de las cuales tienen alteraciones genéticas específicas que causan enfermedades humanas.
La inhibición reversible de la actividad de las enzimas modificadoras de la cromatina, asociadas a enfermedades, es una oportunidad para crear medicamentos basados en moléculas pequeñas como terapia personalizada en enfermedades como el cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades metabólicas y enfermedades neurodegenerativas.
La investigación epigenética de la conducta está acumulando un creciente número de evidencias que señalan la relevancia de la interacción gen-ambiente en la conformación de los rasgos de conducta. En contextos de investigación animal, se ha observado que el tipo de cuidados maternos durante el período postnatal modifica el epigenoma del receptor glucocorticoide en el hipocampo y que estos cambios se asocian a diferentes niveles de respuesta al estrés.

La hipótesis del código de las histonas:

En el año 2001, Jenuwein y Allis propusieron en su artículo: Translating the histone code (Science 10;293(5532):1074-80) que el genoma está en parte regulado por modificaciones químicas en las proteínas histonas, principalmente en sus extremos no estructurados. Las histonas se asocian con el ADN para formar fibras de cromatina, que a su vez forman el cromosoma.
El concepto crítico de la hipótesis del código de las histonas es que las modificaciones de la histona sirven para reclutar otras proteínas mediante el reconocimiento específico de la histona modificada por medio de dominios de proteínas especializados para estos fines, en lugar de limitarse a estabilizar o desestabilizar la interacción entre la histona y el ADN subyacente. Estas proteínas alteran la estructura de la cromatina silenciando o activando regiones enteras del cromosoma y de los genes situados en él.
Hasta ahora se había comprobado como el aumento o la falta de testosterona en un momento concreto del embarazo podía modificar la orientación sexual de algunas ratas, pero era evidente que todavía quedaban puntos por aclarar. Pues bien, investigadores de la Universidad de California han matizado la teoría incluyendo la epigenética.
La epigenética estudia esos conjuntos de factores que hacen que unos genes se acaben expresando en el sujeto o no. En este caso los investigadores han encontrado un grupo de esos factores que regula la respuesta a la testosterona y que es heredable, lo que explicaría la existencia gemelos idénticos con diferente orientación sexual.
En pacientes con Sindrome Post Finasteride (SPF): posibles cambios epigenéticos en la enzima 5-alfa reductasa, explicarían los síntomas complejos, como falta de libido, disfuncion erectil, etc., etc., que presentan estas personas (se encuentra en fase de estudio).
Por otra parte el síndrome de ovario poliquístico (SOP) está determinado por alteraciones genéticas y epigenéticas, vale decir a diversos marcadores genéticos que tienen un bajo poder predictivo (polimorfismos) y las modificaciones epigenéticas generadas por el ambiente (intrauterino o externo), con la ventaja de que pueden ser reversibles.

Además,el ambito familiar y el estilo educativo impactan no sólo en la conducta y en las emociones del niño, sino que también afectan al desarrollo de los sistemas de respuesta hormonal, neurofisiológicos y a la expresión del genotipo.

Perspectivas:

En resumen, los mecanismos epigenéticos nos permiten comprender la interacción entre genes y ambiente, es decir, el proceso por el cual el ambiente interacciona con el genoma y produce diferencias individuales en la expresión de rasgos específicos y enfermedades, y nos dice que aquello que somos, es que hay algo mas que la secuencia de nuestro ADN.

Ese proceso funciona gracias a indicadores químicos llamados biomarcadores epigenéticos. Los indicadores se pegan al ADN y les dice a las células que usen o ignoren un gen en particular.
El indicador más común es un tipo de molécula llamada grupo metilo, los grupos metilo suelen convertirse en grupos hidroximetilo. Entonces, se diluyen y desaparecen en las células germinales, las que luego se convierten en espermatozoides y óvulos.
Al desaparecer durante la creación de las células germinales, se reprograma la manera en que las células de la descendencia reinterpretan esos genes. Sin embargo, unos pocos grupos metilo se salvan de esa reprogramación, aparecen en las células germinales y son heredados de padres a hijos.
Todo ello, supone que más que genéticamente predeterminada, nuestra vida está epigenéticamente determinada, aunque también heredada, la dieta y otras influencias ambientales pueden influir en nuestra vida modificando la información genética y la de nuestra descendencia.

Estos nuevos hallazgos proporcionan una mejor comprensión de los mecanismos involucrados en el inicio y desarrollo de la enfermedad o del envejecimiento y, dada su naturaleza reversible, abren nuevos caminos para la intervención terapéutica.

El gran reto para el futuro inmediato, después de concluirse el mapa del genoma humano en 2003, es desarrollar el mapa del epigenoma, cuando se haya conseguido, dispondremos de nuevos biomarcadores y por lo tanto poder diagnosticar y tratar diversas enfermedades.

El epigenoma se ve influenciado por factores ambientales, el ejercicio, la dieta o la exposición a productos químicos tóxicos, entre otros, por lo que se trata de una información muy valiosa para nuestra salud.

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