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Dr.Cunill

CRISPR y el genoma

By: | Tags: | Comments: 0 | octubre 12th, 2018

-Introducción:

La tecnología CRISPR es una reciente herramienta de edición del genoma que actúa como unas tijeras moleculares capaces de cortar cualquier secuencia de ADN del genoma de forma específica y permitir la inserción de cambios en el mismo.
Su origen está en un microorganismo que habita los marjales de Santa Pola (Alicante), en cuyo genoma el Biólogo Francis Mojica, en 1992 encontró las bases que darían lugar a la técnica CRISPR. Esta herramienta de edición genética, la más potente hasta ahora descubierta, es aplicable a campos como la Agricultura, Ganadería, Biotecnología y Medicina.
Hay unas regiones del genoma de estos microorganismos que se repetían muchas veces y denominó a estas secuencias con el acrónimo CRISPR (del inglés, ‘clustered regularly interspaced short palindromic repeats’). Años más tarde descubrió que estas componían un sistema de inmunidad adaptativa: gracias a ellas, estos procariotas podían sobrevivir en un ambiente tan hostil para la vida como son las salinas.
Los años setenta marcaron el inicio de la Era de la Ingeniería Genética, en la que importantes hitos, como la producción de insulina a partir de Escherichia coli o la utilización de ratones transgénicos en el estudio de enfermedades humanas, cambiaron el curso de la Medicina. Sin embargo, los métodos utilizados no dejaban de ser imprecisos y difíciles de aplicar a gran escala, resultando en experimentos complicados y costosos.
Desde 2012, mediante las investigaciones de Charpentier y Doudna, los investigadores se han centrado en superar dichas limitaciones con el objetivo de desarrollar un mecanismo de edición genómica capaz de generar numerosos cambios en el genoma de una célula de forma coordinada y precisa.
A ctualmente, las estrategias empleadas en los laboratorios para manipular, de forma específica y directa, secuencias del genoma de organismos vivos son dispares. Entre las herramientas actuales, destacan las nucleasas de dedos de zinc (ZFN), las nucleasas tipo activadores de transcripción (TALEN) y las revolucionarias nucleasas de secuencias palindrómicas repetidas inversas (CRISPR-Cas).
Las dos primeras son complicadas y caras, por lo contrario, CRISPR-Cas ofrece a los científicos la posibilidad de cambiar una secuencia de ADN de una forma más fácil, rápida y precisa en diferentes puntos concretos del genoma dentro de un organismo vivo.
El sistema CRISPR-Cas es un mecanismo de defensa de algunas bacterias para eliminar virus o plásmidos invasivos. El sistema es proteico Cas9 con actividad de nucleasa, que corta el ADN, y un ARN, conocido como ARN guía, que lo lleva a la secuencia de ADN que se quiere editar.

-El proceso:

La edición genómica con CRISPR-Cas9 incluye dos pasos. En una primera etapa, el ARN guía, complementario a la región del ADN que se quiere modificar y sintetizado previamente, se asocia con la enzima Cas9. Además, gracias a las reglas de complementariedad de nucleótidos, el ARN hibrida con la secuencia de interés presente en el genoma, dirigiendo a la endonucleasa Cas9 a cortar el ADN en la región concreta.
En la segunda etapa se activan los mecanismos naturales de reparación del ADN fragmentado. Esta reparación resulta en algunos casos, en la aparición de mutaciones de inserción o deleción, que si están localizadas dentro de un gen pueden dar lugar a la pérdida de producción de la proteína que codifica. Así, una posible aplicación es la de inhabilitar genes.
Si se proporciona a la célula una molécula de ADN que sirva como molde durante la reparación, a la que se ha añadido un cambio, la célula lo copiará y el cambio quedará incorporado en el ADN. Esta otra aplicación, la introducción de cambios específicos en posiciones concretas supone uno de los aspectos más prometedores de la técnica, ya que permitiría corregir errores en los genes responsables de causar enfermedades.
Además, el sistema también puede ser utilizado para regular la expresión génica, o incluso para introducir modificaciones epigenéticas, inactivando la actividad nucleasa de Cas9 e incorporándole un módulos que interaccionen con elementos reguladores de la expresión génica o capaces de llevar a cabo cambios en metilación o modificaciones de las histonas.
-Conclusiones:
El desarrollo de la tecnología CRISPR-Cas ha inaugurado una nueva era para la ingeniería genética en la que se puede editar, corregir y alterar el genoma de cualquier célula de una manera fácil, rápida, barata y altamente precisa.
La edición genónica puede parecer futurista, pero la edición de genes en humanos está cada vez más cerca. Un adelanto que podría librar a la humanidad de enfermedades genéticas que a día de hoy no tienen cura. Por ejemplo, una nueva herramienta de edición del genoma llamada CRISPR ya se ha usado en China para crear monos transgénicos.
La edición del genoma mediante CRISPR está basada en la creación de puntos de rotura en sitios específicos del genoma que la célula restaura con su propia maquinaria de reparación del ADN.
Mediante esta aproximación se pueden generar mutaciones puntuales directamente o introducir cambios concretos si se proporciona un fragmento de ADN que actúe como molde para la célula. Una vez modificado el genoma, los cambios son fijados permanentemente en las células
Óvulos, espermatozoides y cualquiera de las céulas que estos originan forman parte de la vía por la que los genes se perpetúan en la siguiente generación. Es la secuencia que parte de las células reproductivas, que tras ser fecundadas llevan toda la información al futuro ser vivo.
Esta herencia proviene de la unión de los dos progenitores y se concentra en una única célula, por lo tanto se debe aplicar la técnica en el momento de la fecundación, de esta forma ya se ha conseguido, curar alguna enfermedad genética como la miocardiopatía hipertrófica, principal causa de muerte súbiita en el adulto joven deportista y que es causada por la mutación de un gen de uno de los padres.

-Problemas:

La proteína p53, conocida también como guardián del genoma, es una de las proteínas encargadas de vigilar y mantener la integridad de éste. Esta proteína, que actúa como supresora de tumores, detecta daños en el ADN y determina si éstos pueden ser reparados o si la célula dañada debe ser eliminada.
Cuando los daños en el ADN pueden ser arreglados, p53 activa los mecanismos de reparación de la célula. Sin embargo, si los daños son irreparables, la proteína previene la división de la célula e inicia la cascada de señales que llevará a su muerte programada (apoptosis). De este modo, al evitar que las células defectuosas se dividan, la acción de p53 puede prevenir la formación de tumores.
Recientemente se ha observado que al tratar las células con CRISPR se producía una selección a favor de aquellas que no disponían de una ruta de señalización p53 funcional y que por tanto podían continuar su ciclo celular. Precisamente aquellas células en las que hay un riesgo incrementado a la formación de tumores.
Aparte de los dilemas éticos que pueda tener modificar el ADN para conseguir uno “a demanda”, lo anteriormente señalado debe tenerse en cuenta, no obstante es una probabidad, y es muy posible que sea el camino a seguir para curar ciertos hipogonadismos secundarios, que tienen su origen en polimorfismos ( que es una variación en la secuencia de un lugar determinado del ADN en los cromosomas) o deleciones del ADN (que es la pérdida de un fragmento de ADN de un cromosoma).

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