Deficiencia Aislada de LH

-Resumen:

La LH no es necesaria para la diferenciación de los genitales en el sentido masculino. De hecho, en nuestra especie, la HCG (gonadotropina coriónica humana) producida por la placenta, muy homóloga a la LH, permitirá la masculinización de los órganos genitales antes del nacimiento al actuar sobre el mismo receptor LHR.

 Sin embargo, después del nacimiento, la LH es esencial para la maduración testicular, especialmente para la proliferación y maduración de las células de Leydig, que adquirirán la capacidad de secretar testosterona, permitiendo la virilización puberal y la activación de la espermatogénesis.

-Desarrollo:

Alrededor del 15% de las parejas son infértiles y el origen es masculino en aproximadamente la mitad de los casos, lo que lo convierte en un problema de salud pública. Además, se encuentra una disminución en el número y la calidad de los espermatozoides en los países industrializados.

En los humanos, la espermatogénesis se desencadena en la pubertad al activar la secreción pulsátil, por la kisspeptina el péptido hipotalámico GnRH (hormona liberadora de gonadotropina) que induce la secreción de dos gonadotropinas hipofisarias: LH (hormona luteinizante) y FSH (hormona Foliculoestimulante).

Estas dos hormonas incluyen una subunidad α común y una subunidad β específica. La LH controla la producción de testosterona por las células de Leydig, células endocrinas ubicadas en el intersticio de los testículos. Esta hormona es esencial para la virilización y, junto con la FSH, desencadena la espermatogénesis.

La acción conjunta de la testosterona y la FSH se ejerce sobre las células de Sertoli que delimitan la pared de los tubos seminíferos en los que las células germinales madurarán hasta la etapa de los espermatozoides.

De hecho, en la especie humana, hay tres ondas de proliferación de células de Leydig . Cada una de estas ondas se caracteriza por la producción de testosterona por estas células.

El primero es prenatal: ocurre después de 10 semanas de vida fetal y depende de hCG. La secreción de testosterona fetal alcanza su nivel máximo a las 14-15 semanas.

La tercera ola ocurre en la pubertad durante la activación del eje gonadotrópico en adolescentes. Bajo la acción de las gonadotropinas, se activa la secreción de testosterona.

La subunidad alfa de la LH es biológicamente idéntica a otras tres hormonas: FSH, hormona estimulante de la tiroides (TSH) y gonadotropina coriónica humana (HCG).

La subunidad beta es única y determina la actividad inmunológica y biológica de la LH. La vida media de la hormona luteinizante es de 20 minutos. El receptor correspondiente de la hormona es el receptor de la LH, y las mutaciones del receptor, pueden llevar a la inactividad de ésta.

En el hombre, tanto la LH como la FSH son necesarias para la espermatogénesis. LH estimula a las células de Leydig a convertir el colesterol en testosterona. La testosterona y la FSH, a su vez, modulan las células de Sertoli, que sirven como células «cuidadoras» para la espermatogénesis dentro de la luz de los túbulos seminíferos.

-Evolución:

El síndrome del eunuco fértil o síndrome de Pasqualini es causa de hipogonadismo hipogonadotrópico por deficiencia de hormona luteinizante.

Se caracteriza por hipogonadismo con espermatogénesis, Pasqualini y Bur publicaron en 1950, el primer caso de eunucoidismo con espermatogénesis preservada.

El hipoganadismo con espermatogénesis incluido:

1) eunucoidismo, como hábito o aspecto corporal.

2) testículos con espermatogénesis normal y volumen incompleto, con espermatozoides maduros en una alta proporción de tubos seminíferos y células de Leydig indiferenciadas e inmaduras

3) compensación funcional completa mediante la administración de la hormona gonadotropina coriónica, mientras se administra HCG

4) el total de gonadotropinas en orina dentro de los límites normales

5) esta definición implica la actividad normal de la hipófisis y la ausencia de malformaciones congénitas en general.

Al describir otros cinco casos similares en 1953, Mc Cullagh, acuñó el término eunuco fértil, este término es incorrecto y no debe emplearse. De hecho, estos pacientes no son realmente eunucos.

Un primer paso en la comprensión del síndrome de Pasqualini fue la ausencia de la hormona luteinizante (LH) en el plasma y la orina de los pacientes.

El segundo avance fueron los estudios funcionales y genéticos que validaron la hipótesis de un déficit funcional de LH en estos hombres.

La desactivación de las mutaciones de la hormona luteinizante también se está descrita en algunas mujeres.

Diferentes grupos, demostraron en estos casos una LH con diferentes grados de actividad inmunológica pero biológicamente inactiva en la mayoría de los pacientes, debido a una o más mutaciones inactivadoras en el gen LHB.

Finalmente, la plena comprensión del síndrome de Pasqualini permitió revertir el fenotipo hipoandrogénico y restaurar la fertilidad en estos pacientes mediante el uso de la gonadotropina coriónica y las modernas técnicas de fertilidad in vitro.

Algunas observaciones poco frecuentes, como las mutaciones en el gen beta de la subunidad de la hormona luteinizante, han contribuido sustancialmente a nuestra comprensión del desarrollo reproductivo y la infertilidad masculina

Una biopsia testicular demostró que en el 82 por ciento de los túbulos seminíferos había espermatogénesis completa, mientras que en el 5 por ciento sólo estaba presente solo células de Sertoli.

En el resto de los túbulos había espermatogénesis incompleta y escasas células de Leydig.

Las características sobresalientes del síndrome fueron la presencia de espermatogénesis a pesar de una deciencia androgénica de moderada a severa.

El tratamiento con gonadotropina coriónica aumentó la secreción de andrógenos.

Aunque se podía prever que saldrían a la luz más casos de este síndrome, la causa de la deficiencia de la LH siguió siendo incierta hasta el advenimiento de la era genética.

El siguiente gran avance vino con estudios funcionales y genéticos que validaron la hipótesis de una disfunción funcional de la LH en estos hombres.

En 1992, Weiss et al. identificaron, entre una familia consanguínea, a un varón hipogonadal.

Tenía altos niveles de FSH y LH, pero la LH tenía una actividad biológica reducida.  El síndrome de Klinefelter fue descartado. La secuenciación del gen LHB demostró una mutación homocigótica, explicando tanto la actividad inmunológica como la actividad biológicamente reducida.

Posteriormente se ha descrito un hombre con una mutación homocigótica missense  en el gen de la subunidad LHB que anuló la dimerización de la subunidad y convirtió a la LH en inactiva biológica e inmunológicamente.

El  tratamiento con gonadotropina coriónica humana (hCG) inducía casi la normalización de la estructura testicular

En otros casos descritos se afectaba la exportación intracelular y la secreción de la hormona luteinizante por parte de los gonadotropos.

Sin embargo, la ausencia o la reducción de la secreción de LH en los hombres con mutaciones del gen LHB afecta la pubertad y altera la proliferación y maduración de las células de Leydig.

Los hombres con LH deciente han reducido la espermatogénesis, desde la azoospermia hasta la oligospermia, lo que se ha relacionado con la falta de estimulación de la LH y la baja acción intratesticular de la testosterona.

-Conclusiones:

A medida que más médicos son capaces de diagnosticar la deficiencia de la hormona luteinizante (LH), el tema de la mejor estrategia terapéutica para ofrecer a estos pacientes no se ha resuelto.

Aunque la administración de testosterona puede hacer que los caracteres sexuales secundarios, no promueve el desarrollo testicular, imitando bruscamente el estado de pubertad.

El tratamiento con gonadotropina puede desarrollar el potencial de fertilidad de estas pacientes si se realiza a tiempo para el diagnóstico precoz del hipogonadismo hipogonadotrópico.

Esta estrategia puede promover la maduración de Sertoli y Leydig, y puede mejorar la espermatogénesis y maximizar el potencial de fertilidad.

Se necesitan más estudios en pacientes varones infértiles con variantes de LH para demostrar si el tratamiento recombinante con LH o HCG podría ser beneficioso en poblaciones seleccionadas.

 

 

 
Comparte:
EnglishFrenchSpanish